抑癌蛋白是癌症中最广泛发生突变的治疗靶点,远超过癌蛋白。靶向癌蛋白只需常规地抑制蛋白功能,已经研发出约85个癌蛋白靶向药物,造福了约10%的癌症患者;靶向抑癌蛋白却需要史无前例地恢复蛋白功能,迄今研发不出抑癌蛋白靶向药物。亟待创新性实现蛋白功能恢复,开拓抑癌蛋白这一癌症治疗靶点,造福更多的癌症患者。
全球每年有1000万人因为抑癌蛋白p53发生突变进而失去功能并最终发生癌症。因此,p53功能恢复剂具有难以估算的临床治疗价值,被14篇文献称为是靶向药物的圣杯,这表现在:①p53是历史上被研究最多的蛋白;②有71个团队在Science等期刊报道获得p53恢复剂;③这些恢复剂催生了23项临床试验以及多家欧美上市药企。然而,所有这些p53恢复剂最后都被证明缺乏p53功能恢复能力。卢敏2002年进入癌症靶向研究领域,利用约20年时间实现抑癌蛋白功能恢复,获p53恢复剂:
首先,发现p53功能丧失引起黑色素瘤患者生存期变短 (Cancer Cell 2013 第一作者);
然后,揭示p53功能丧失的分子机制RaDAR (Cell 2014 第一作者);
然后,提出p53等转录因子的功能调控策略STRaND (Nat Rev Mol Cell Biol 2016 第一作者);
2020年12月24日,设计理性筛选策略并筛到p53恢复剂ATO(Cancer Cell 2021 最后通讯);
然后,利用ATO在人体内实现p53突变体功能恢复并取得初步疗效(Sci Transl Med 2023最后通讯);
2024年2月22号,在所有可供评估后的p53广谱性恢复剂中,ATO(及其类似物)在10个广泛使用的p53实验系统中,均被验证为是唯一有效的p53突变体功能恢复剂 (Cancer Cell 2024 最后通讯);
之后,提出建立p53恢复剂的研究标准范 (CancerDiscov 2024 最后通讯);
之后,提出P53恢复剂的临床研究规范 (Nat Rev Cancer 2025年 最后通讯);
通过上述连续性研究,开拓了抑癌蛋白靶向研究领域。